中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制

前沿：

银屑病是一种常见的慢性黏膜性指甲病，受到影响约2-4%的世界人口。银屑病可可分同样改型银屑病、脓疱改型银屑病、血小板改型银屑病和病症改型银屑病。无论哪种类改型，其四组织学和解剖特征都与之方面，包括毛细血管病变过度、繁殖诱发、射影细胞分化，以及值得注意的免疫细胞显现出来，如T细胞、游离粒细胞和肝细胞。与其他自身强效疟疾和黏膜性疟疾一样，银屑病精细的病症功能暂时了药物技术开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身强效和黏膜全过程的生物大分子，同样是Belimumab(Benlysta)，在病人护理方面做出了贡献。尽管自身强效疟疾如类风湿性病症(RA)和系统性性疟疾(SLE)的外科手术赢取了重大进展，但仍然迫切需要有效的外科手术。

NF-κB其会趋化因子(NIK,也称之为MAP3K14)是一个关键性的当今中都的NF-κB上游波形传递信息中都TNF真核细胞可视金属离子的受体。NIK蛋白的原发性引致许多自身强效疟疾和黏膜性疟疾的发生。虽然NIK小分子酶消除剂对系统性性疟疾和毒素其会的肝脏黏膜和损伤的已经获得很好的证实，但尚无NIK小分子酶消除剂作为潜在的银屑病外科手术方法的路透社。本论文路透社了将NIK小分子作为外科手术银屑病的小分子药物的断定与药效分析。

代表性的NIK酶消除剂结构

基于结构的药物新设计

哌啶啉氟化1是由安进公司技术开发的NIK酶消除剂，通过分析其晶体结构，断定溶剂区外的空间大小容许打开四氢硫环而接入重新取代基。因此，所作将氟化1作为Hit氟化，利用四氢硫芳基、苯基嘧啶环化、引入亲水羟基等结构新设计，获得重新硬壳分子12k，并继续来进行结构的优化。

SAR分析：

所作首先对亲水羟基来进行了润色，引入肼、、等羟基，断定内含肼的氟化12f对NIK不具备最较低的消除活性。

在瞄准肼羟基后，所作又尝试对炔酸录像来进行优化，瞄准噻唑环的炔酸能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效亲密关系探索后，所作对嘧啶并硫的单来进行了替换，结果显示-NH-单元在铰链融合方式在下依靠最佳的氢键相互起着。

所作在J774脊柱肝细胞的一氧化氮(NO)生产线消除活性和对从脑部分离出来的原代T细胞的抗增殖活性来也就是说譬如说出的氟化。这些数据暗示，氟化12f是一种较低效的抗炎的NIK酶消除剂，并来进行大幅度的分析。

由于化后12f是混旋体，所作对其来进行了手性再分获得氟化22和23，而氟化22对NIK的活性比23强于11倍将近。

同时，所作也在268种趋化因子上也就是说了氟化12f的依赖性，该氟化依赖性较强。

所作分析了氟化12f对BEAS-2B细胞分泌的IL-6和J774肝细胞方面炎性基因的表达。氟化12f能值得注意地消除IL-6的分泌，减缓TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA准确度。

最后，所作大幅度在血液探索了氟化12f对IMQ其会的银屑病的药理起着。比起模改型四组，给药四组减轻了洪水泛滥性白点、肿胀、背部等皮炎表改型。而且，Elisa测定THFα和IL-17A值得注意减缓，并呈现口服依存亲密关系。

银屑病肿瘤的特点是角质层和真皮四组织细胞过度增殖和肝细胞等免疫细胞显现出来。与模改型四组比起，给药四组小鼠的指甲Ki-67+细胞数目值得注意减少。免疫荧光图像暗示，给药四组减缓了指甲肝细胞募集起着。

氟化12f通过小分子NIK发挥出口服依赖性消除NF-κB通路。模改型四组中都NIK上游的p52准确度值得注意较低于给药四组，且存在口服依赖亲密关系。所作还断定了与NF-κB波形通路方面基因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而解析了NIK的在持续发展中都起着。这些结果显示,12f通过小分子NIK来调节NF-κB波形通路的起着于，减轻角质层和真皮细胞增殖和肝细胞显现出来。

总结：

在本分析中都，通过结构活性亲密关系分析，氟化12f被鉴定为对268种野生改型趋化因子不具备较低依赖性的较低效NIK酶消除剂。氟化12f分别对肝细胞(J744)和脑部T细胞产生的NO强烈消除和抗增殖活性。氟化12f在PK物理性质和对LPS其会的BEAS-2B细胞IL-6分泌的阻断能力方面优于安进公司技术开发的可知NIK酶消除剂。这项兼职为NIK酶消除剂的新设计和技术开发提供者了一个重新思路，并首次明确指出了将NIK酶消除剂作为外科手术银屑病新方法的先前。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.